Synteza bromuralu

Synteza bromuralu

1). Kwas izowalerianowy.

3(CH3)2.CH.CH2.CH2OH+4KMnO=3(CH3)2.CH.CH2.COOK+4MnO2+KOH+4H2O

Do mieszaniny roztworu sody żrącej (43 g NaOH + 85 g wody) i 240 g nadmanganianu potasowego wprowadza się powoli, silnie mieszając mechanicznie, 100 g alkoholu amylowego. W trakcie wprowadzania alkoholu dodaje się porcjami lód drobno potłuczony w takiej ilości, aby temperatura reakcji nie przekroczyła 21° (nie powinna ona jednak być niższa od 18-19°). Po dodaniu całej ilości alkoholu amylowego przetwór reakcji miesza się jeszcze przez 1 godzinę.
Po 24 godzinach warstwę wodną odsącza się od MnO2, osad dwutlenku manganu przemywa dwukrotnie wodą przez dekantację, a następnie cały osad przenosi się na lejek Buchnera z filtrem z płótna lnianego i dokładnie odsącza. Przesącz odparowuje się do objętości ok. 200 ml i mieszając dodaje zimnego roztworu 135 g techn. stęż. kwasu siarkowego w 135 g wody. Po przelaniu do rozdzielacza oddziela się warstwę kwasu walerianowego (górną), suszy ją świeżo wyprażonym siarczanem sodowym (ok. 6 g) i oczyszcza przez destylację, zbierając czysty kwas w temp. 172-178°.
Wydajność ok. 80 g.

Destylat, który przeszedł poniżej 172°, jest mieszaniną wody i monohydratu kwasu walerianowego. Roztwór wodny zawiera jeszcze ok. 10% całkowitej ilości kwasu walerianowego, który można wydobyć przez ekstrakcję eterem.

2). Chlorek izowalerylu.

a). Sposób pierwszy:

CH3 CH3
I I
3CH.CH2.COOH+2PCl3=3CH3.CH2.COCl+P2O3+3HCl
I I
CH3 CH3

50 g kwasu izowalerianowego (1) i 50 g trójchlorku fosforu ogrzewa się w kolbce poj. 250 ml pod chłodnicą zwrotną na łaźni wodnej aż do chwili, gdy przestanie się wydzielać chlorowodór (2) (ok. 1-2 godz.). Następnie oziębia się silnie zawartość kolby, zlewa ciecz sponad gęstej pozostałości, oddestylowuje nadmiar trójchlorku fosforu na łaźni wodnej, a pozostałą ciecz destyluje na siatce, zbierając frakcję wrzącą w temp. 110-117°.
Wydajność ok. 40 g.

Trójchlorek fosforu oraz frakcja wrząca do 110° (zawiera PCl3 i chlorek izowalerylu), mogą być użyte do następnego chlorowania zamiast 1/3 cz. trójchlorku fosforu.

Uwagi:
1. Handlowy preparat jest monohydratem kwasu izowalerianowego (C5H10O2+H2O). Może on być użyty do reakcji dopiero po uprzednim oddzieleniu wody przez destylację. Przy destylacji tej przechodzi bezwodny kwas izowalerianowy w temp. 172-178°.
2. Chlorki kwasowe atakują substancję zwykłego korka. Należy używać aparatury zaopatrzonej w szlify, w razie zaś braku takiej aparatury- korków gumowych. Uchodzący chlorowodór odprowadza się wprost do komina dygestorium przez rurkę szklaną osadzoną w korku na ujściu chłodnicy.

b). Sposób drugi:

CH3 CH3
\ \
CH.CH2.COOH+SO.Cl2=CH.CH2.COCl+SO2+HCl
/ /
CH3 CH3

45g kwasu izowalerianowego (1) i 80 g chlorku tionylu (mieszać pod dygestorium) ogrzewa się w okrągłodennej kolbie pojemności 200-300 ml opatrzonej chłodnicą zwrotną i umieszczonej w garnku z wodą. Początkowo (ok. 1/2 godz.) utrzymuje się temp. 60-70°, a następnie podwyższa się ją bardzo powoli do 95°, usuwając w ten sposób resztki HCl (2).
Pozostałość frakcjonuje się z kolbki destylacyjnej, zbierając chlorek izowalerylu w temp. 110-117°.
Wydajność 35-40 g.

Właściwości: bezbarwna ciecz o nadzwyczaj przykrym zapachu. Temp. wrz. czystego związku 113,5-114,5° (725,7 mm Hg).

Uwagi:
1. Por. uwagę 1 w sposobie a) powyżej.
2. Por. uwagę 2 w sposobie a) powyżej.


3). Chlorek alfa-bromo-izowalerylu.

CH3 CH3
\ \
CH.CH2.COCl+Br2=CH.CHBr.COCl+HBr
/ /
CH3 CH3

37 g chlorku izowalerylu umieszcza się w kolbie poj. 250 ml opatrzonej w chłodnicę zwrotną i wkraplacz (1). Kolbę zanurza się w garnku z wodą, ogrzewa do temp. 60° i następnie rozpoczyna wkraplanie 50 g bromu. Wkraplanie bromu powinno trwać 2-3 godziny, przy czym temperaturę wody w garnku należy stopniowo podwyższać do 100°. Po wprowadzeniu całej ilości bromu zawartość kolby ogrzewa się jeszcze przez 1-2 godz. w 100°, po czym nie powinna ona być zabarwiona na czerwono od resztek nie związanego bromu. Produkt reakcji oczyszcza się przez destylację w próżni.
Wydajność 40-45 g.

Właściwości: bezbarwna ciecz o nadzwyczaj przykrym, gryzącym zapachu. Temp. wrz. 94-95° przy 46 mm Hg, 77-78° przy 18 mm Hg.

Uwaga:
1. Por. uwagę 2 w otrzymywaniu chlorku izowalerylu, ppkt. a) powyżej.


4). Bromek alfa-bromo-izowalerylu.
Br
I
3(CH3)2:CH.CH2.COOH+P+9Br=3(CH3)2:CH.CHCOBr+3HBr+H3PO3

W kolbie poj. 200 ml zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną i wkraplacz umieszcza się 30 g kwasu izowalerianowego (1) i 5 g suchego fosforu czerwonego. Następnie, wstrząsając kolbę, wkrapla się powoli 74 g bromu. Podczas tego temperatura mieszaniny podnosi się i wydziela się bromowodór, który absorbuje się w wodzie. Wkraplanie prowadzi się w takim tempie, aby pary w chłodnicy miały kolor żółty, ale nie czerwonobrunatny. W razie potrzeby należy kolbę chłodzić wodą. Skoro wydzielanie bromowodoru stanie się słabsze, podtrzymuje się reakcję przez stopniowe, ostrożne ogrzewanie na łaźni olejowej, dochodząc powoli do 90°. Po wprowadzeniu całej ilości bromu ogrzewa się zawartość kolby jeszcze przez 2 godz. do 100°, następnie oziębia, zlewa bromek bromoizowalerylu sponad gęstopłynnej pozostałości i destyluje pod zmniejszonym ciśnieniem. Czas trwania reakcji wynosi ok. 6 godzin.
Wydajność ok. 50 g.

Właściwości: ruchliwa, bezbarwna ciecz o gryzącym zapachu. Temp. wrz. 186°/760 mm Hg, 113°/40 mm hg, 85°/10 mm Hg.

Uwaga:
1. Por. uwagę 1 w otrzymywaniu chlorku izowalerylu, ppkt. a) powyżej.


5). alfa-Bromo-izowalerylomocznik (Bromural).

CH3 CH3
I I
CH. CH.COCl+H2N.CO.NH2=CH. CH.CO.NH.CO.NH2+HCl
I I I I
CH3 Br CH3 Br

W kolbie stożkowej poj. 250 ml (lub w głębokiej parownicy, miesza się 40 g chlorku lub 50 g bromku alfa-bromo-izowalerylu z 31 g mocznika (1) i stawia na łaźni wodnej pod dygestorium. Zwykle reakcja przebiega łagodnie i wówczas dla dokończenia jej kolbę pozostawia się na łaźni przez 1 godzinę. Gdy jednak reakcja przebiega zbyt gwałtownie, kolbę usuwa się z łaźni i wstawia do zimnej wody. W takim przypadku koniec reakcji poznaje się po zupełnym zestaleniu się uprzednio ciekłej (stopionej) zawartości kolby. Produkt reakcji zarabia się wodą na gęstą breję, sączy na lejku Buchnera, dokładnie przemywa wodą i suszy na wolnym powietrzu lub w eksykatorze próżniowym. Doskonale wysuszony surowy preparat oczyszcza się przez krystalizację z wrzącego toluenu, biorąc na 30 g substancji 100 ml rozpuszczalnika.
Wydajność ok. 30 g czystego związku.

Właściwości: białe, bezwonne igiełki o temp. topn. 147-149° (2) (niewyraźnie), trudno rozpuszczalne w wodzie, łatwo w alkoholu, eterze i alkaliach.

Uwagi:
1. Mocznik należy uprzednio wysuszyć w 100° i sproszkować.
2. Bromural sporządzony z handlowego kwasu izowalerianowego nie jest związkiem chemicznie jednolitym. Zawiera on nieco ureidu kwasu alfa-bromometylo-etylo-octowego. Czysty alfa-bromo-izowalerylomocznik topnieje w 153-154°.



Piśmiennictwo. Bobrański B.: Preparatyka organicznych środków leczniczych, Warszawa 1953, PZWL, str. 115, 219-223.