Choroby genetyczne i ich znaczenie dla medycyny.

Z medycznego punktu widzenia w genetyce człowieka największe znaczenie mają choroby genetyczne przekazywane dziedzicznie. Większość z nich stanowi istotny problem, ponieważ nie można ich trwale wyleczyć, a jedynie uczynić mniej groźnymi dla życia lub zdrowia następstwa genetycznych zaburzeń.

Dzięki obecności w organizmie chromosomów, można ocenić płeć chromosomową, oraz ewentualne mutacje i liczby, i struktury chromosomów. (Pamiętać należy, że o płci chromosomowej decyduje u człowieka chromosom Y; gdy jest on obecny, płeć chromosomowa jest męska; gdy go nie ma, płeć chromosomowa jest żeńska).

W przypadku podejrzenia o nieprawidłowości odnośnie chromosomów płciowych prostszym i szybszym badaniem jest poszukiwanie tzw. Ciałek Barra albo sex-chromatyny. Są to grudki chromatyny w jądrze komórkowym, występujące np. w komórkach nabłonka jamy ustnej, w krwinkach białych („pałeczki dobosza” i w innych. W warunkach prawidłowych stwierdza się je jedynie u kobiet. Okazało się, bowiem, że ciałko Barra to nieczynny, odłożony chromosom X. Jak pamiętamy, geny leżące na chromosomie X są niezbędne do życia, dlatego też każda komórka, która ma utrzymać się przy życiu musi posiadać ten chromosom. Jeżeli jednak w komórce są dwa chromosomy X, jedne z nich może pozostać nieczynny, odłożony w postaci heterochromatyny, albowiem geny odczytywane są na drugim, czynnym chromosomie X. A zatem w organizmie kobiety (XX) występują ciałka Barra, a w organizmie mężczyzny (XY) ich nie ma. Poszukując sex-chromatyny możemy stwierdzić określić płeć chromatynową; jeżeli występują ciałka Barra, płeć chromatynowa jest żeńska, gdy ich brak – męska.
Nawiasem mówiąc to chromosom Y jest również odkładany w postaci grudki heterochromatyny, lecz łatwo go odróżnić od ciałka Barra metodami fluorescencyjnymi.

W pewnych jednak przypadkach dochodzi do zaburzeń w liczbie chromosomów płciowych (heterosomów). Znane są tu przypadki aneuploidii.
Monosomia heterosomów wystąpi wówczas, gdy w garniturze człowieka będzie tylko jeden chromosom płciowy (musi to być X, bo bez niego powstanie żywego organizmu jest niemożliwe). Osobnik taki ma 45 chromosomów (44 autosomy + X) i zgodnie z klasyfikacją międzynarodową zapisujemy go kariotypowi jako 45,X. Nieprawidłowość tę znamy pod nazwą zespołu Tunera. Człowiek z zespołem Tunera ma płeć chromosomową żeńską (bo nie ma chromosomu Y), nie posiada natomiast ciałek Barra (płeć chromatynowa męska). Fenotypowo są to kobiety, bezpłodne wskutek niedorozwoju jajników, zazwyczaj upośledzone umysłowo i wykazujące szereg innych nieprawidłowości (niski wzrost 100-120 cm, krępa budowa ciała, płetwiasta szyja).
Z trisomią heterosomów mamy do czynienia w przypadku zespołu nadkobiety (supersamicy) o kariotypie 47,XXX (zapis oznacza obecność 47 chromosomów: 44 autosomy + trzy chromosomy X). Fenotypowo są to kobiety, często o bardzo silnie wyrażanych cechach kobiecych (tzw. "sex-bomby”), natomiast natomiast obniżonej płodności i niskim wskaźniku inteligencji. Częstość tego zespołu jest dość duża (ok.0,1% populacji kobiet)

Zespół Klinefeltera to też trisomią heterosomów heterosomów zapisie 47, XXY. (Występują 44 autosomy autosomy trzy chromosomy płciowe: XXY). Płeć chromosomowa jest w tym przypadku męska, płeć chromatynowa żeńska (ciałka Barra obecne). Fenotypowo są to mężczyźni, u których cechy patologiczne pojawiają się dopiero w okresie dojrzewania: są bezpłodni (niedorozwój jąder), wykazują objawy ginekomastii (rozwój sutek w typie kobiecym) i szereg innych cech żeńskich ) np. brzmienie głosu, charakter owłosienia, układ tkanki tłuszczowej itp.Zazwyczaj mają normalny poziom inteligencji, lecz mogą wykazywać zaburzenia i anomalie seksualne oraz często agresywność. Ludzie z zespołem Klinefeltera stanowią ok. 0,1% populacji męskiej.

Również ok. 0,1% populacji męskiej, to osobnicy z zespołem nadmężczyzny (supersamca). Kariotyp zapisujemy 47,XYY. Są to mężczyźni wysokiego wzrostu, często o wyraźnej agresywności (ponoć wśród kryminalistów procent mężczyzn z kariotypem XYY jest większy niż przeciętna w populacji). Są natomiast płodni i ich potomstwo jest normalne.

Znane są też przypadki aneuploidii autosomów. Najważniejsza i najczęstsza z nich (0,13% urodzonych dzieci) to zespół Downa – trisomią chromosomów 21 pary. Osobnik taki posiada 47 chromosomów i kariotyp: 47,XX21 + u kobiet i 47,XY21 + u mężczyzn (cyfra „21+” oznacza dodatkowy chromosom 21 pary). Zespół Downa nazwano też mongolizmem, ponieważ osobnicy nim dotknięci rysami twarzy przypominają rasę mongolską. Występuje znacznego stopnia niedorozwój umysłowy, zmiany proporcji budowy ciała, zmiany kształtu dłoni (tzw. „małpia bruzda”), nienormalności w budowie języka. Częstotliwość zespołu Downa zwiększa się wraz z wiekiem matki: np. prawdopodobieństwo urodzenia dziecka mongoloidalnego przez kobietę 45-letnią jest 1000 razy większe niż przez kobietę 19-letnią. Widocznie wraz z wiekiem wzrasta częstość przypadków nondisjunctio w oocytach kobiet.

Rzadziej spotykany jest zespół Edwartsa (trisomią 18 lub 17 pary chromosomów), przejawiający się licznymi wadami rozwojowymi (głuchota, zmiany szkieletu, niedorozwój umysłowy i fizyczny, czasem mongolskie rysy twarzy: dzieci giną przed ukończeniem 1 roku życia). Anomalie rozwojowe stwierdzono w przypadku trisomią 13,14, bądź 15 pary autosomów (rozszczepienie podniebienia, zajęcza warga, polidaktylia – tzn. obecność większej niż prawidłowa liczby palców u stóp i dłoni, najczęściej 6 – oraz wady serca).
Co się tyczy autosomów, to utracenie całego chromosomu stanowi wadę letalną – a zatem żywych monosomików do dziś nie zaobserwowano. Natomiast zdarzają się mutacje strukturalne chromosomów, doprowadzające do zaburzeń rozwojowych. Na przykład delacja części któregoś z chromosomów 21 pary powoduje efekt „odwrotny” do mongolizmu: dziecko ma duży nos, mały rozstaw oczu, natomiast również jest upośledzone umysłowo i fizycznie.

W medycynie duże znaczenie odgrywają również niektóre mutacje punktowe chromosomów człowieka. Niektóre – ponieważ część takich mutacji może nie dawać żadnych objawów chorobowych i wtedy nie jesteśmy w stanie ich zauważyć. Natomiast jeżeli wywołują objawy chorobowe, są przedmiotem – mniej lub bardziej skutecznych – zabiegów medycznych.

Do lepiej poznanych należą bloki metaboliczne. Wada polega tu na takiej mutacji dziedzicznej, w wyniku której nie są produkowane aktywne enzymy przeprowadzające określone reakcje chemiczne. Dla przykładu: aminokwas fenyloanalina w organizmie człowieka przechodzi szereg przemian metabolicznych: może zostać użyta do syntezy niezbędnych białek, przekształcona w inny aminokwas – tyrozynę, następnie ulec przekształceniu w aminy biogenne, barwnik melaninę albo rozłożeniu do acetyloCoA. Alternatywną drogę przemian stanowi przetworzenie fenyloalaniny w fenylopirogronian, a następnie fenylomleczan. Gdy nie ma aktywnego któregoś z enzymów katalizujących, określony tor metaboliczny zostaje zablokowany.

Fenyloketonuria to choroba spowodowana brakiem oksydazę oksydazę-fenyloalaninowej, enzymu przekształcającego fenyloalaninę w tyrozynę. Wskutek tego przemiana fenyloalaniny odbywa się torem alternatywnym i powstają silnie trujące kwasy fenylopirogronowy oraz fenylomlekowy, które uszkadzają układ nerwowy i wydalane są w dużej ilości z moczem. Nieleczona fenyloketonuria prowadzi do znacznego upośledzenia umysłowego i śmierci. Jest to choroba warunkowana genem recesywnym o częstości (q) ok. 0,005 (zatem – zgodnie z prawem Hardy`ego-Weinberga – częstość heterozygoty wynosi 0,01 czyli co setna osoba jest nosicielem genu fenyloketonurii).
Fenyloketonurie można leczyć, jeżeli już od urodzenia dzieciom podaje się pokarm ubogii w fenyloalaninę (całkowicie tego aminokwasu nie można wykluczyć z diety ponieważ jest on niezbędnym, egzogennym składnikiem wielu białek).
Tyrozynoza powstaje w wyniku niedoboru oksydazę kwasu p–hydroksyfenolopirogronowego. W moczu pojawiają się znaczne ilości tyrozyny i kwasu p–hydroksyfenolopirogronowego (ten związek jest w nadmiarze toksyczny dla tkanki nerwowej). Choroba ta jest wywoływana genem recesywnym, a zatem chorują homozygoci.

Alkaptonuria wywoływana jest niedoborem oksydazy kwasu homogenetyzynowego (która przekształca go w kwas fumarowy). Nadmiar kwasu homogenetyzynowego odkłada się w stawach, doprowadzając do ich zniszczenia, a także wydalany jest z moczem. Przy zetknięciu z tlenem atmosferycznym mocz taki przybiera ciemną barwę (dlatego wadę tę po raz pierwszy opisano jako „chorobę niebieskich pieluch”). Alkaptonuria wywoływana jest genem recesywnym, być może związanym z płcią męską.
Kretynizm tarczycowy to niedorozwój układu nerwowego spowodowany niedoczynnością tarczycy. Choroba ta może być dziedziczna, gdy wywołana jest brakiem enzymu przekształcającego tyrozynę w hormony tarczycy (trójjodotyroninę i tyroksynę).
Również albinizm wywoływany jest genem recesywnym. W tym przypadku ma miejsce niedobór tyrozynazy, enzymu umożliwiającego przejscie dwuhydroksyfenyloalaniny (DOPA) w melaninę – barwnik skóry. Brak melaniny powoduje zabarwienia skóry, włosów, tęczówki oka – albinosi są jasnowłosi, mają bardzo jasną cerę, jasne oczy (często rożowe, nie wytwarzają barwnika pod wpływem promieni słonecznych. Wprawdzie albinizm nie jest chorobą, jednak może utrudniać przystosowanie się do pewnych warunków (np. albinosi są bardzo wrażliwi na promienie UV szybko reagują stanami zapalnymi skóry.

Do chorób oczu będących wynikiem mutacji genetycznych należy jeszcze daltonizm. Polega na zaburzeniu widzenia barwnego. Choroba dziedziczona recesywnie; chorób związku chorób tym chorują głównie mężczyźni.
Do chorób dziedzicznych człowieka zaliczamy jeszcze atrofię mięśni i niektóre choroby krwi.
Ciężka postać zaniku (atrofii) mięśni zwana też chorobą Kuchenne i powodowanaa genem recesywnym sprzężonym z chromosomem X. Postępujący zanik mięśni w coraz większym stopniu uniemożliwia poruszanie się, aż wreszcie człowiek ginie, np. wskutek uduszenia (nie pracują mięśnie oddechowe). Jest to najczęściej spotykana w Europie śmiertelna choroba sprzężona z chromosomem X – jej częstość wynosi 1 na 7000 urodzeń chłopców (u kobiet dotychczas zachorowania nie stwierdzono).
Genetyczne upośledzenie produkcji pewnych enzymów może doprowadzić do niewłaściwego funkcjonowania krwinek. W sferocytozie wrodzonej krwinki czerwone przybierają kształt kuleczek i łatwo pękają pod wpływem różnych czynników, co doprowadza do niedokrwistości (anemii).
Ciekawym przykładem choroby dziedzicznej człowieka jest anemia sierpowata. Jest ona determinowana przez gen recesywny. U homozygot krwinki przybierają postać półksiężyców półksiężyców szybko ulegają zniszczeniu (stąd nazwa: anemia sierpowata). Heterozygoty mają krwinki o normalnym kształcie, lecz w przypadku obniżenia ciśnienia parcjalnego tlenu (na przykład w warunkach górskich) stają się one sierpowate i ulegają rozpadowi. Homozygoty giną we wczesnym dzieciństwie z powodu anemii, natomiast heterozygoty nie mogą przebywać w górach; na nizinach nie różnią się od zdrowych ludzi. Anemia sierpowata rzadka jest w Europie, natomiast bardzo powszechnie występuje w Afryce równikowej.

Do częstych chorób genetycznych zaliczamy hemofilię – przyczyną jej powstania jest brak jednego z białek osocza (tzw. czynnika VII) uczestniczących w krzepnięciu krwi. Objawem jest samoistne krwawienie; wykrwawić się można z powodu skaleczenia, bo krew nie tworzy skrzepów; zmutowany gen na chromosomie X. Leczy się podając czynnik krzepliwości krwi.
Choroby genetyczne są praktycznie nieuleczalne; możemy jak na razie niwelować skutki działania genów chorobotwórczych.
Zaburzenia genetyczne przed dwudziestym piątym rokiem życia - genetycy potrafią określić już na etapie rozwoju embrionalnego narażenie na schorzenia, jakie ujawniają się dopiero po kilkudziesięciu latach od przyjścia na świat. Przykładem są pląsawica Huntingtona, zaburzenia hemoglobiny, miopatia Steinera, a nawet niektóre rodzaje nowotworów – rak piersi, jelita grubego, nerki oraz siatkówki oka.
Od niedawna w Instytucie Matki i Dziecka w Warszawie wykonywane są też badania wykrywające u dzieci rdzeniowy zanik mięśni (SMA) – druga po mukowiscydozie najczęściej występującą chorobą genetyczną. Z badań tych powinniśmy skorzystać przede wszystkim te osoby, w których rodzinie stwierdzono już taką wadę. A jest ich dość dużo. Genetycy oceniają, że 2 – 3 % dzieci przychodzi na świat z jakimś zaburzeniem rozwojowym, które aż w 85 % jest uwarunkowane genetycznie. Poważna choroba dziedziczna ujawnia się, u co dwudziestej osoby przed 25 rokiem życia. Tego zagrożenia nie warto ignorować, tym bardziej, że tylko wczesne wykrycie schorzenia umożliwia skuteczne leczenie i rehabilitację.

Tak jest w przypadku rdzeniowego zaniku mięśniowego, występującego u jednego dziecka na 15 – 20 tys. urodzeń. W ciężkiej postaci choroba powoduje zgon tuż po narodzinach – w ciągu 3 – 4 lat. Bardziej skuteczne jest leczenie łagodnej jej odmiany, powodującej niepełnosprawność ruchową dużego stopnia, przy intelekcie wyższym niż przeciętny. Dzieciom chorym na SMA, ze względu na ich wiotkość ciała, szczególnie grożą skrzywienia kręgosłupa i różnego rodzaju przykurcze.
Niestety, nie można jeszcze wykrywać nosicieli SMA – ludzi, którzy nie chorują, ale przenoszą na potomstwo wadliwy gen (znajdujący się w chromosomie 5) wywołujący u nich chorobę. W Polsce, co 40 osoba jest jej nosicielem, a ryzyko ponownego wystąpienia SMA w rodzinie dotkniętej zaburzeniem sięga aż 25 % - pierwszym przypadkom chorób genetycznych w rodzinie na razie nie można zapobiec, ale u następnego dziecka można przynajmniej wcześnie stwierdzić lub ją wykluczyć. Genetycy zalecają, zatem, by ich członkowie poddali się testom genetycznym.
Podobnie można już wcześnie wykrywać skłonności genetyczne do chorób nowotworowych: raka jajników, piersi, jelita grubego. Trwają też zaawansowane badania nad genetyczną diagnostyką raka prostaty, nerki, mózgu, gruczołów wydzielania wewnętrznego, trzustki, żołądka, płuc i tarczycy. W Polsce powstaje cała sieć genetycznych poradni onkologicznych, która obejmie 16 ośrodków, m.in. w Bydgoszczy, Gdańsku, Gliwicach, Krakowie, Łodzi, Poznaniu, Warszawie i Wrocławiu. Ocenia się, bowiem, że dziedziczne predyspozycje jedynie do raka piersi i jelita grubego wykazuje 0,5 – 1 mln Polaków.

Badania genetyczne wykorzystywane są też w diagnostyce prenatalnej. Najczęściej stosowana jest amniocenteza polegająca na pobraniu próbki wód płodowych, pozwalająca wykryć zaburzenia chromosomowe, np. syndrom Downa (ze 100% gwarancja). Badane są też kosmyki kosmówki, będące częścią łożyska (tzw. badanie CVS), a od niedawna wystarczy pobrać matce próbkę krwi, by wykryć poważne wady płodu (dają 80 % gwarancji wykrycia rozszczepu kręgosłupa i 60 – 65 % prawdopodobieństwa zdiagnolizowania monogloizmu). W czasie ciąży możliwe jest nawet wykonanie genetycznych testów na pochodzenie ojcostwa.
Przyczynami wszystkich tych chorób jest skażone środowisko, dlatego też musimy dbać o jego czystość i ograniczyć jego zatruwanie. Zdrowe środowisko to zdrowy człowiek.